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A Londres, en 1889, Enola Holmes, soeur du célèbre Sherlock, a échappé à la vigilance de ses frères pour mener une vie autonome. Elle a ouvert son cabinet de spécialiste en recherches, toutes disparitions au nom du Dr Leslie Ragostin, et se fait passer pour la secrétaire, Ivy Meshle, grâce à un habile déguisement. Son premier client est Watson qui souhaite retrouver une jeune fille...

Londres, printemps 1889. Le Dr Watson, grand ami du célèbre détective Sherlock Holmes, a disparu ! Lorsqu'Enola apprend la nouvelle, elle ne peut laisser ce nouveau cas de disparition irrésolu. Mais il lui faut un déguisement approprié pour lui éviter d'être reconnu par son frère Sherlock, qui mène aussi sa propre investigation.